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深圳, 2023年1月5日 - (亞太商訊) - 2016年啟動的新一輪藥政改革吹響了中國醫藥產業“由仿到創”升級的衝鋒號角，也掀起了創新藥產業發展的第一波浪潮，大量的資本和人才被吸引湧入這個新興的創新產業，通過license in、fast follow、me too/better等性價比相對較高的研發模式為整個行業帶來了充足的創新藥專案，明顯改善了中國民眾的創新藥可及性。
 | | 全球創新藥項目投融資概況（截至2022年11月30日，來源：醫藥魔方PharmaInvest） |
經過大約5年的快速成長，中國創新藥產業在2021年初來到了新的節點。愈發激烈的專案同質化內卷競爭讓更多人開始反思過去幾年的發展模式，醫藥二級市場Biotech新股的連續破發給過去的模式按下了暫停鍵。2021年6月CDE發佈的《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則（徵求意見稿）》檔也被視為產業發展節奏轉變的指揮棒，帶動中國創新藥產業進入了第二波浪潮。
2022年的一級市場創新藥項目融資金額的整體規模只有2021年的一半，二級市場醫藥板塊的投資熱情也未恢復。不過對於整個行業來講，這或許也是下一波創新藥浪潮到來之前最好的內功修煉時間。
同時，也有越來越多積極的事情正在發生，向我們傳遞著行業回暖的信號。1月5日，創新藥公司君聖泰宣佈完成1.07億美元的C輪和C+輪融資，這是近兩年來比較罕見的高額融資。君聖泰這輪融資的領投機構是國家開發銀行全資子公司國開金融和廣東國資設立的廣東中醫藥大基金以及廣州的越秀產業基金，所募資金將主要用於加速推進2型糖尿病（T2DM）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、嚴重高甘油三酯血症（SHTG）、原發性硬化性膽管炎（PSC）等適應症的臨床全球開發，同時展開其他候選產品的臨床及臨床前研究。
這樣一筆大額融資在當下尤顯珍貴。那麼君聖泰究竟有何獨特之處吸引投資人？君聖泰對當前的創新藥開發有何見解？我們也可以通過與君聖泰創始人劉利平博士的交流內容中略窺一二。
核心產品HTD1801瞄準糖尿病合併脂肪肝的臨床治療空白
從管線來看，君聖泰的研發方向主要集中在消化和代謝疾病領域，核心產品HTD1801擬開發多項適應症，目前基本處於II期臨床階段。其中推進最快也頗為特別的一項適應症是T2DM；在開發過程中，君聖泰將格外關注HTD1801對T2DM合併非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者群體的臨床獲益。如果拆開來看，T2DM市場早已是一片“紅海”，全球已上市的T2DM藥物超過130種，但沒有一款藥物能充分滿足T2DM合併NAFLD患者的綜合性治療需求。
在談到為何選擇關注T2DM合併NAFLD這一患者群體的臨床需求時，劉利平博士指出：“我國有1億多糖尿病患者、1-2億脂肪肝患者，而同時患有糖尿病和脂肪肝的患者超過7000萬。這兩種疾病合併發生的情況非常常見。肝臟是主要的糖代謝器官，糖尿病和脂肪肝互為因果，有很強的雙向關係，導致同時患有兩種疾病的患者控糖更難，肝病也更容易進展到脂肪性肝炎或肝硬化。糖尿病領域已經有很多藥物上市，比如二甲雙胍和胰島素可以控制血糖，胰島素的長期使用可能會加重脂肪肝，二甲雙胍對於脂肪肝療效有待驗證。對於糖尿病合併脂肪肝患者來說，他們肯定希望一個有效藥物可以綜合性解決問題。但是現有的T2DM療法無法滿足需求，所以我們覺得需要開發一款first in class（FIC）療法來填補治療空白。”
HTD1801的分子設計也是瞄準了臨床上的這一需求。據劉利平博士介紹，HTD1801是基於兩種天然產物小檗堿和熊去氧膽酸構建的新分子實體。小檗堿是一種天然生物鹼，傳統藥理研究認為其具有顯著的抗炎、抗菌、抗病毒作用。現代研究顯示，小檗堿可通過多種機制發揮改善代謝、保護肝臟等作用；而熊去氧膽酸也是有漫長人用歷史的天然產物，傳統醫學經驗和現代科學研究結果顯示，熊去氧膽酸具有利膽、保肝、抗炎抗氧化應激、改善代謝等作用。HTD1801同時具有小檗堿和熊去氧膽酸，實現了1+1>2的協同治療效果，目前已在多項臨床試驗中證明了其卓越的應用潛力。
“HTD1801的設計還有另一個考慮。代謝和消化疾病通常都不是單因素疾病，如果能做一個具備多種藥理活性的藥，既可以減少患者的用藥負擔又可以滿足他們的臨床需求。”劉利平博士說道。
HTD1801目前推進最快的適應症是T2DM，臨床II期基本完成，計畫今年進入III期臨床。HTD1801的適應症選擇和開發進度也暗合了劉利平博士分享的君聖泰產品開發策略的3條標準：1）找到真正的臨床需求，這是生物醫藥公司未來在商業上立於不敗之地的根基。2）在配備資源的時候判斷哪一個適應症或者哪一個產品能夠儘快地把開發週期走完，且具備成為“重磅炸彈”的潛力，然後想盡一切辦法加快商業化速度。3）考慮多個適應症之間的“協同”作用。
FIC藥物開發成敗的關鍵：平衡創新性與成藥性
當前新藥同質化競爭激烈，開發FIC藥物確實是更具差異化的選擇，但是FIC藥物同時也面臨分子成藥性的不明確性風險。因此，平衡創新性與成藥性是FIC新藥開發必須考慮的問題。
君聖泰對新藥研發風險評估有自己的一套標準。劉利平博士將其總結為4個英文字母——STEP，S代表safety，T代表tolerability，E代表efficacy，P代表price。當滿足以上4個標準時，一個新分子才具備轉化為候選藥物的資格。
HTD1801就是一個融合上述理念的代表性案例。自2014年Intercept在JP摩根大會上公佈奧貝膽酸治療NASH的II期結果後，這個藥物就一炮而紅。但是劉利平博士從資料中敏銳地發現，奧貝膽酸會導致患者的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）上升，這會給患者帶來潛在的心腦血管疾病風險。2020年6月，奧貝膽酸NASH適應症的NDA申請收到了FDA的完整回應函（complete response letter，CRL），給出的理由也印證了這一點：相對於治療風險，治療收益不夠明確和充足。
劉利平博士將“肝臟獲益+心血管獲益”作為肝病藥物開發的療效金標準。基於此，劉利平博士關注到小檗堿和熊去氧膽酸的藥理活性十分豐富，但二者單獨使用時皆存在一定局限性。聯想到一些協同療法（複方、雙抗、多抗等）的設計理念，劉利平博士設想將兩個分子融合成一個全新分子或許會帶來意想不到的效果。由此誕生了HTD1801。
“單獨來看，小檗堿和熊去氧膽酸是兩個活性和安全性經過驗證的分子，不存在成藥性的問題。合併來看，HTD1801又是一個具有更優越特性的全新分子，具備創新性。這樣子，我們就解決了創新性與成藥性平衡的問題。”
立足源頭的創新，始於起點的國際化
2022年初幾款國產新藥的“出海”失敗給中國創新藥的國際化上了寶貴一課。國際化佈局如何進行也是業內近兩年思考討論最多的問題之一。君聖泰對此也有一些自己的理解。
首先，君聖泰在創立之初就堅持“做走向全球的原創產品”的理念。“開發具有國際創新性的產品的優勢很明顯，可以在全球範圍內享受專利保護，擁有全球市場。這就意味著，當你做了一個全新藥物的時候，只考慮國內市場會限制它的臨床價值和市場空間，所以我們必須考慮在海內外同步推進臨床開發，這也是為了在最大程度上滿足全球患者的治療需求。”劉利平博士說道。
其次，君聖泰組建了一個強大的國際化管理團隊，其中包括負責奧貝膽酸開發的Leigh MacConell博士和美國肝病研究學會（AASLD）前主席Adrian Di Bisceglie博士。劉利平博士表示：“在著手開發HTD1801之前，我們對慢病領域排名靠前的KOL進行了仔細研究，最後邀請了這些頂級專家作我們的臨床研究者，同時招聘經驗豐富的高管加入我們的團隊。一方面是考慮到這些專家參與過多款產品從臨床前到上市的開發過程，他們擁有非常豐富的研發經驗；另一方面是考慮到國際專家具備豐富的海外資源，包括從研發到監管，可以為我們產品的在國外上市提供很大幫助。”
關於如何提高“出海”成功率，劉利平博士還有一些其它看法。
“第一，一定要跟監管部門保持有效溝通。舉個容易理解的例子。假設今天我請了一些客人到家裡吃飯，如果我沒有問他們的喜好就自顧自做了一堆菜，可能會導致有些菜根本沒人吃的問題。但如果我提前跟每一個人溝通他們的喜好，並且在做菜的過程中時不時確認是否符合客人的口味，那最後吃飯的時候大家都會很滿意。所以我覺得，一定要跟監管部門保持有效溝通。這在團隊中也是一樣。”
“第二，合理設計臨床方案。在做臨床方案設計的時候一定不是閉門造車的，入組/排除標準、終點預定、統計學分析方案等等都特別重要。”
“第三，有效運營，包括臨床運營和資金管理。確保患者入組在既定時間完成、確保資料的品質這些很重要，合理地運用資金推進臨床試驗開展對產品的開發也是很重要的。”
“第四，TPP原則——targeted、product、profile。就是要明白你做的產品是一個什麼樣的產品，你想滿足什麼樣的需要，你在藥品說明書上是寫的什麼東西。有了這樣的一個思考的時候，你在做方案設計，包括整個臨床開發計畫的時候，就會時刻都兼顧到你的終點是什麼樣子。而且TPP是隨著時間的推進在變化的，因為你對產品的認知也會不停地做調整，但是你不能說我沒有目標，邊做邊決定。你腦子裡必須先有一個目標，邊做邊調整，保證大方向是對的。”
小結
對於中國的創新藥企業來說，2022年是充滿反省的一年。“資本寒冬”和疫情反復的外部環境讓創新藥開發變得舉步維艱。在這種情況下，我們不得不思考一個問題：如何才能在變幻莫測的大環境下保證公司的長期發展？
或許，答案很簡單，“一切研發以患者需求為中心”，這十二個字足矣。正如劉利平博士所說，“凡是為滿足患者真正需求而產出的藥品，都可以稱之為新藥，而這樣的藥是未來能讓你在商業上立於不敗之地的最初的原點。”
文章來源：醫藥魔方
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